Leki peptydowe są ogólnie zdefiniowane jako polimery złożone z wiązań amidowych z mniej niż 40 resztami aminokwasowymi. Ze względu na wysoką aktywność receptora i selektywność leków peptydowych o niskim ryzyku skutków ubocznych istniało silne zainteresowanie peptydami z branży farmaceutycznej. W tym okresie istniało również wiele gwiezdnych leków, które były głównie skoncentrowane w przemyśle chorób metabolicznych, takich jak analogowy somalutyd GLP-1, peptyd glukagonu-1 (GIP) peptyd-1 (GLP-1) i inni agoniści podwójnie receptorów. Ponadto wraz ze wzrostem leków PDC i RDC. Obecnie metody przygotowania leków polipeptydowych obejmują głównie syntezę chemiczną i fermentację biologiczną. Biofermentacja jest stosowana głównie do wytwarzania długich peptydów. Zalety to niskie koszty produkcji, ale niezdolność do wprowadzenia nienaturalnych aminokwasów do sekwencji peptydowej i niemożność wykonywania różnych dekoracji na łańcuchu peptydowym. Dlatego jego zastosowanie jest również znacznie ograniczone. Metody syntezy chemicznej obejmują syntezę fazy stałej i syntezę fazy ciekłej. Synteza w fazie stałej ma znaczącą przewagę nad syntezą w fazie ciekłej: do reakcji można zastosować nadmiar materiału w celu zapewnienia całkowitego sprzężenia. Nadmiar aminokwasów, środków skurczowych i produktów ubocznych można usunąć przez proste operacje czyszczące, unikając złożonych operacji po przetwarzaniu i oczyszczaniu oraz poprawie wydajności pracy, więc najczęściej stosowana była metoda syntezy w fazie stałej. „Surowce syntezy chemicznej do syntezy peptydów obejmują materiały początkowe, odczynniki i rozpuszczalniki”. Ich jakość, zwłaszcza jakość początkowego materiału, może mieć inny wpływ na jakość API. Materiał wyjściowy odnosi się głównie do gwarantowanych pochodnych aminokwasowych dla modyfikowanych przez peptydowe kwasy tłuszczowe zmodyfikowanych łańcuchem peptydowym, glikolu polietylenowego itp. Jako ważne fragmenty strukturalne, są one klasyfikowane jako materiały w strukturze API, która jest bezpośrednio związana z jakością API. Dlatego powinniśmy skupić się na kontroli materiału początkowego.
I. Racjonalizuj początkowy wybór materiału
ICHQ11 wyraźnie proponuje, że jeśli produkt chemiczny sprzedawany na rynku jest wykorzystywany jako początkowy surowiec, wnioskodawca zwykle nie musi omawiać jego rozsądności. Produkty chemiczne sprzedawane na rynku na ogół mogą być używane nie tylko jako materiały początkowe na leki, ale także mogą być sprzedawane na rynkach niefarmaceutycznych. Dostosowane i zsyntetyzowane związki nie należą do produktów chemicznych sprzedawanych na rynku. Chociaż nie ma rynku niemedicznego, aby chronić aminokwasy w celu spełnienia definicji chemikaliów ICHQ11 sprzedawanych na rynku, są one zwarte, chemicznie odrębne i strukturalnie wyraźne, łatwe do izolowania i oczyszczania oraz można je zidentyfikować i przetestować wspólnymi metodami analitycznymi. Mają stabilne właściwości chemiczne i są łatwe do przechowywania, transportu i syntezy
Ii. Kontrola odpowiednich substancji w materiale początkowym
Wyżej wspomniane ochronne aminokwasy są włączone do struktury API jako ważna część strukturalna, która jest bezpośrednio związana z jakością API. Dlatego powinniśmy ściśle kontrolować zawartość zanieczyszczenia w początkowym materiale, zrozumieć transformację i usuwanie tych zanieczyszczeń w ustalonym procesie, a ostatecznie wyjaśnić związek między nimi a zanieczyszczeniami w API.
Zrozumienie materiałów rozruchowych leków polipeptydowych
Po trzecie, pozostałość rozpuszczalnika w początkowym materiale
Zasadniczo, biorąc pod uwagę swoistość wytwarzania peptydów w fazie stałej, do czyszczenia żywicy peptydowej zostanie zastosowana duża ilość rozpuszczalnika po ukończeniu każdego etapu sprzężenia i odłączania aminokwasów od ochrony. Surowe peptydy uzyskane przez pękanie żywicy peptydowej będą również wykonane przez HPLC i zamrażane. Zatem istnieje niewielkie ryzyko, że niewielka ilość rozpuszczalnika przymocowana do ochronnych aminokwasów zostanie dostarczona do ostatniego API. Jednak szczególną uwagę należy zwrócić na reszty octanu, octanu butylu i rozpuszczalników alkoholowych, ponieważ rozpuszczalniki te mogą powodować działania niepożądane za pomocą aktywnych aminokwasów lub łańcuchów peptydowych podczas aktywnego sprzężenia aminokwasów. Na przykład podczas sprzężenia aminokwasowego resztkowy kwas octowy będzie reagował z odsłoniętą grupą aminową na łańcuchu peptydowym, co powoduje zamknięty koniec łańcucha peptydowego; Podczas aktywności aminokwasowej resztkowy rozpuszczalnik alkoholu może reagować z aktywną grupą karboksylową, prowadząc do pasywacji aktywnego aminokwasu, zmniejszając równoważność aminokwasu, a ostatecznie powodując niepełne sprzężenie aminokwasowe i brak zanieczyszczeń peptydowych. Firma kontroluje octan butylu, alkohol, metanol i kwas octowy w COA, przyjmując aminokwas z biochemicznego Zheng Yuan. Standard dla octanu butylu wynosił ≤0,5% octanu butylu, który faktycznie wykryto na 0,10%. Według ICHQ3C, octan butylu dla trzech rodzajów rozpuszczalników, ustawił standard dla 0,5% lub mniej zgodnie z wymaganiami ICHQ3C, ale biorąc pod uwagę acetylację aminową octanu butylu, może prowadzić do ryzyka, również radzą sobie z octanem butylu w celu standaryzacji badań, aby określić bardziej odpowiednie standardy.
Czas postu: 2025-07-02