Peptidmedikamentoj estas ĝenerale difinitaj kiel polimeroj kunmetitaj de amidaj ligoj kun malpli ol 40 aminoacidrestaĵoj.Pro la alta receptora aktiveco kaj selektiveco de peptidaj drogoj kun malalta risko de kromefikoj, estis forta intereso pri peptidoj de la farmacia industrio.Dum ĉi tiu periodo, ekzistis ankaŭ multaj stelmedikamentoj, kiuj estis plejparte koncentritaj en la metabola malsanindustrio, kiel ekzemple GLP-1 analoga somalutido, stomaka inhibicia peptido (GIP) glukagon-simila peptido-1 (GLP-1) tesiparatido kaj aliaj duoblaj. -receptoraj agonistoj.Krome, kun la pliiĝo de PDC kaj RDC drogoj.Nuntempe, la preparmetodoj de polipeptidaj drogoj ĉefe inkluzivas kemian sintezon kaj biologian fermentadon.Biofermentado estas ĉefe uzata por produkti longajn peptidojn.La avantaĝoj estas malaltaj produktadkostoj, sed la malkapablo enkonduki nenaturajn aminoacidojn en la peptidsekvencon kaj la malkapablo elfari diversajn ornamadojn sur la peptidĉeno.Tial, ĝia apliko ankaŭ estas tre limigita.Kemiaj sintezaj metodoj inkludas solidfazan sintezon kaj likvan fazan sintezon.Solid-faza sintezo havas signifan avantaĝon super likvafaza sintezo: troo de materialo povas esti uzita por la reago por certigi kompletan kupladon.Troaj aminoacidoj, kuntiriĝaj agentoj kaj kromproduktoj povas esti forigitaj per simplaj purigaj operacioj, evitante kompleksajn post-prilaborajn kaj purigajn operaciojn kaj plibonigante laborefikecon, do la solidfaza sintezo-metodo estis la plej vaste uzata."Kemiaj sintezaj krudaĵoj por la sintezo de peptidoj inkluzivas komencajn materialojn, reakcilojn kaj solvilojn."Ilia kvalito, precipe la kvalito de la komenca materialo, povas havi malsaman efikon al la kvalito de la API.La komenca materialo ĉefe referencas al la garantiitaj aminoacidaj derivaĵoj por peptida ĉeno modifita grasacidoj, polietilenglikolo, ktp. Kiel gravaj strukturaj fragmentoj, ili estas klasifikitaj kiel materialoj en la API-strukturo, kiu rekte rilatas al la kvalito de la API.Tial ni devus koncentriĝi pri la kontrolo de la komenca materialo.
I. Raciigi la komencan materian elekton
ICHQ11 klare proponas, ke se kemia produkto vendita sur la merkato estas uzata kiel komenca krudaĵo, la kandidato kutime ne bezonas diskuti ĝian raciecon.Kemiaj produktoj venditaj sur la merkato ĝenerale povas esti uzataj ne nur kiel komencaj materialoj por medikamentoj, sed ankaŭ povas esti venditaj en ne-farmaciaj merkatoj.Personigitaj kaj sintezitaj komponaĵoj ne apartenas al la kemiaj produktoj venditaj sur la merkato.Kvankam ne ekzistas ne-medicina merkato por protekti aminoacidojn por plenumi la ICHQ11-difinon de kemiaĵoj venditaj sur la merkato, ili estas kompaktaj, kemie klaraj kaj strukture klaraj, facilaj por izoli kaj purigi, kaj povas esti identigitaj kaj testitaj per oftaj analizaj metodoj. .Ili havas stabilajn kemiajn trajtojn kaj estas facile stokeblaj, transporteblaj kaj sintezeblaj
ii.Kontrolo de la koncernaj substancoj en la komenca materialo
La supre menciitaj protektaj aminoacidoj estas korpigitaj en la API-strukturon kiel grava struktura parto, kiu estas rekte rilata al la kvalito de la API.Tial ni devas strikte kontroli la malpuran enhavon en la komenca materialo, kompreni la transformon kaj forigon de ĉi tiuj malpuraĵoj en la establita procezo, kaj fine klarigi la rilaton inter ili kaj la malpuraĵoj en la API.
Kompreno de polipeptidaj drog-komencmaterialoj
Trie, la solva restaĵo en la komenca materialo
Ĝenerale, konsiderante la specifecon de solidfaza generacio de peptidoj, granda kvanto da solvilo estos uzata por purigi la peptidan rezinon post kompletigado de ĉiu paŝo de aminoacida kuplado kaj malligo de protekto.Krudaj peptidoj akiritaj fendante la peptidrezinon ankaŭ estos faritaj per HPLC kaj liofiligitaj.Tiel, ekzistas malmulte da risko ke la malgranda kvanto de solvilo alkroĉita al la protektaj aminoacidoj estos liverita al la fina API.Tamen, speciala atento devus esti pagita al restaĵoj de acetato, butilacetato, kaj alkoholaj solviloj, ĉar tiuj solviloj povas kaŭzi kromefikojn kun aktivaj aminoacidoj aŭ peptidĉenoj dum aktiva kunligo de aminoacidoj.Ekzemple, dum aminoacida kuplado, la resta acetacido reagos kun la elmontrita aminogrupo sur la peptidĉeno, rezultigante la fermitan finon de la peptidĉeno;Dum aminoacida agado, la resta alkohola solvilo povas reagi kun la aktiva karboksila grupo, kondukante al pasivigo de la aktiva aminoacido, reduktante la ekvivalenton de la aminoacido, kaj finfine rezultigante nekompletan aminoacidan kupladon kaj mankon de peptidaj malpuraĵoj.La firmao kontrolas butilacetaton, alkoholon, metanolon kaj acetacidon en COA, prenante aminoacidon de Zheng Yuan Biochemical kiel ekzemplon.La normo por butilacetato estis ≤0.5% butilacetato, kiu fakte estis detektita esti 0.10%.Laŭ la ICHQ3C, butilacetato por tri specoj de solviloj, starigis la normon por 0,5% aŭ malpli konforme al la postuloj de ICHQ3C, sed konsiderante la butilacetato amino acetilado povas konduki al la risko, ankaŭ trakti butilacetato por normigi esploradon , por determini pli taŭgajn normojn.
Afiŝtempo: Aŭg-29-2023