Polyacetan zinotydów, sprzedawany jako Prialt, jest 27-aminokwasowym, toksyny peptydowej z trójdyskem zsyntetyzowanym z ślimaka morskiego południowego Pacyfiku Conus Magus. Jest to pierwsza z nowej klasy leków neuroterapeutycznych, należących do blokerów kanałów wapniowych typu N (NCCB). Selektywnie wiąże się z elektrosensatycznymi kanałami wapniowymi typu N w dendrytach i terminach aksonowych, hamując w ten sposób początkowe aferentki bodźca nocyceptywnego. Jest to wskazane u pacjentów z ciężkim przewlekłym bólem, którzy wymagają leczenia dooponowego i mają słabą tolerancję lub słabą skuteczność w innych metodach przeciwbólowych, takich jak ogólnoustrojowe przeciwbólowe lub morfina dooponowa. „Poliacetan dooponowy zokonotydowy jest skuteczny w leczeniu nerwów nerwowych z poryplicy, bólu kończyn fantomowych, bólu neuropatycznego związanego z HIV, opornego na raka bólu i bólu pooperacyjnego”.
Polyacetan zinotydowy jest syntetyczną konotoksyną ω-MⅶA pierwotnie zgłoszoną jako składnik polipeptydowy halucynogennej konotoksyny. Jego sekwencja aminokwasowa składa się z 25 aminokwasów: Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-CYS-CYS-CHR-GLY-SER-CYS-SCR-SCR-GLY-LYA-CYA-CYS-AMISE. Aktywność farmakologiczna tego polipeptydu zależy od nienaruszonych wiązań disiarczkowych, a połączenia te są kluczowymi determinantami struktury molekularnej. Strukturę 3D poliacetanu zokonotydowego uzyskano za pomocą NMR. Wiązania disiarczkowe C1-C16, C8-C20 i C15-C25 składają polipeptyd w funkcję ω, pokazując charakterystykę rodziny ω. Ponadto w strukturze występuje 3-pasmowy β-krotek, co dodatkowo zwiększa jego stabilność. Powierzchnia poliacetanu zinotydowego wykazuje wysoki stopień hydrofilowości z powodu interakcji ładunku i polarności aminokwasowej.
Struktura poliacetanu zokonotydów pokazuje jego potencjał jako leku: po pierwsze, długość sekwencji aminokwasowej i jej fałdowanie w celu utworzenia aktywnej struktury zapewniają nowe możliwości sztucznej syntezy i zastosowania klinicznego; Po drugie, hydrofilowość cząsteczki ułatwia tworzenie uwodnionej postaci leku; Po trzecie, na stabilność poliacetanu zokonotydowego może mieć wpływ środki utleniające lub środki redukujące, takie jak tlen z powodu wiązania disiarczkowego i metioniny w pozycji 12; Wreszcie, jego względna wielkość i hydrofilowość ograniczają jego zdolność do penetracji tkanek, co oznacza, że poliacetan zinotydów może być dostarczany bezpośrednio do regionu komórkowego docelowego terapii dla optymalnych wyników. Działanie farmakologiczne
Dooponowy poliacetan zokonotydowy jest skuteczny w niektórych modelach bólu gryzoni, takich jak ból zapalny i przewlekły ból neuropatyczny. Ponadto wyniki te wyraźnie wskazują, że poliacetan zokonotydów osiąga swój efekt przeciwbólowy poprzez działanie na cel N-VSCC.
Kliniczny mechanizm działania tego leku jest nieznany. Badania na zwierzętach wykazały, że może wiązać się z kanałami wapniowymi typu N w powierzchniowym pierwotnym nerwu aferentnym w rogu grzbietowym kręgosłupa, hamując w ten sposób uwalnianie pobudzających neuroprzekaźników z terminali pierwotnego nerwu aferentnego w celu powstrzymania postrzegania uszkodzenia.
Struktura poliacetanu zokonotydowego składa się z trzech wiązań disiarczkowych, tworzących zwartą i sztywną strukturę i zawierającą cztery asymetryczne pętle. Pozwala to na wiązanie się z NCC o wysokim powinowactwie i selektywności, tym samym odwracalnie blokując napływ jonów wapnia i hamując pobudliwość neuronów i uwalnianie neuroprzekaźników. Badania na zwierzętach wykazały, że poliacetan zinotydu jest w stanie zmniejszyć ból w eksperymentalnym modelu szczura w sposób odwracalny i zależny od dawki. Ponadto poliacetan zokonotydów może mieć specyficzny wpływ na receptory bólu. Po zastosowaniu bezpośrednio do miejsca uszkodzenia nerwów u szczurów, poliacetan zinotydowy zmniejszył hiperalgezję termiczną i mechanicznie wyzwalany ból, ale nie miał wpływu na prawidłowe nerwy szczura. Poliacetan zinotydów nie prowadził do tolerancji efektu przeciwbólowego, gdy podawane szczurom przez wstrzyknięcie dooponowe. W przeciwieństwie do morfiny, dooponowe wstrzyknięcie poliacetanu zokonotydowego nie indukowało depresji oddechowej u szczurów, gdy zastosowano dawkę antynocyceptywną. „Po dooponowym podaniu poliacetanu zokonotydów (1, 5, 7,5 lub 10 μg na godzinę) u 24 pacjentów z przewlekłym bólem, brakiem dawek lub powiązanych z czasem zmian oddechowych, pulsu i ciśnienia krwi i nie odnotowano żadnych zmian w ocenie fizycznej lub umysłowej”. Badania in vitro wykazały, że poliacetan zokonotydowy częściowo zablokował uwalnianie noradrenaliny bez wpływu na uwalnianie GABA i glutaminianu i nie blokował kanałów jonowych receptora acetylocholiny nikotynowych w neuronach.
Czas postu: 2025-07-16